植入式迷走神經(jīng)刺激（VNS）治療難治性抑郁癥的發(fā)展歷程
來(lái)自：學(xué)術(shù)前沿 日期：2023-09-26 13:22盡管目前還沒(méi)有關(guān)于難治性抑郁癥（treatment resistant depression, TRD）的明確定義，但大多數(shù)研究將TRD定義為對(duì)兩種或兩種以上足量足療程抗抑郁藥治療無(wú)效的患者，大約25%到30%的患者為T(mén)RD。
2005年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)植入式迷走神經(jīng)刺激（VNS）用于難治性抑郁癥，但目前在國(guó)內(nèi)使用迷走神經(jīng)刺激治療TRD仍存在較大空白。
本文將全面綜述VNS療法的發(fā)展歷史，以及VNS治療難治性抑郁癥的發(fā)展歷程、臨床應(yīng)用及作用機(jī)制。
01?VNS的早期歷史和發(fā)展
?1.1 VNS的發(fā)明
VNS的起源可以追溯到19世紀(jì)晚期紐約神經(jīng)學(xué)家James Leonard Corning的研究。基于19世紀(jì)的觀點(diǎn)，癲癇發(fā)作是由于腦血流異常，Corning開(kāi)發(fā)了一種稱(chēng)為“康寧叉子”的設(shè)備，用于壓迫雙側(cè)頸動(dòng)脈，并被用于急性癲癇發(fā)作患者的治療。第二代的康寧叉子類(lèi)似于當(dāng)前的VNS，使用改良的叉子對(duì)頸動(dòng)脈鞘進(jìn)行直接電刺激，作為癲癇的預(yù)防治療。然而這項(xiàng)技術(shù)尚不成熟，并沒(méi)有被神經(jīng)科醫(yī)生廣泛采用。
20世紀(jì)上半葉，布魯塞爾的兩位科學(xué)家在前人研究的基礎(chǔ)上，研究了貓科動(dòng)物外周VNS的皮層定位。VNS誘導(dǎo)眶額葉活動(dòng)急性增加，伴有延遲的皮質(zhì)抑制效應(yīng)，從而揭示了迷走神經(jīng)的傳入功能，而刺激導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和低血壓的軀體反應(yīng)證實(shí)了迷走神經(jīng)的傳出功能。這項(xiàng)研究的結(jié)果，促使了Zanchetti等人對(duì)迷走神經(jīng)刺激相關(guān)的腦電圖研究。
這些早期開(kāi)創(chuàng)性的研究，提示VNS可明顯消除或降低化學(xué)誘發(fā)的大腦皮質(zhì)亢奮，這無(wú)疑為未來(lái)研究VNS的抗癲癇作用鋪平了道路。
隨著對(duì)迷走神經(jīng)解剖學(xué)和生理學(xué)認(rèn)識(shí)的逐漸發(fā)展，20世紀(jì)60年代的一個(gè)研究小組更精確地探索了迷走神經(jīng)的傳入投射。該小組通過(guò)刺激貓頸部傳入性迷走神經(jīng)，誘導(dǎo)出大腦皮層的同步和去同步化，從而證實(shí)了迷走神經(jīng)刺激作為神經(jīng)調(diào)控工具的潛力。
?1.2 VNS用于癲癇
20世紀(jì)80年代，VNS及其適應(yīng)癥獲得了歷史性的飛躍。在Jacob Zabara教授進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究中，用化學(xué)方法誘導(dǎo)犬類(lèi)癲癇發(fā)作，通過(guò)迷走神經(jīng)刺激，化學(xué)誘發(fā)的癲癇發(fā)作在幾秒鐘內(nèi)就被終止了。動(dòng)物研究的積極結(jié)果，為VNS治療癲癇人體臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。
在一系列人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐下，1997年FDA批準(zhǔn)VNS用于治療成人難治性癲癇。
隨著VNS療法的普及，臨床醫(yī)生和研究人員在一些患者中發(fā)現(xiàn)了有益的“副作用”，VNS改善了他們生活質(zhì)量和情緒。
?1.3 VNS情緒效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)
一個(gè)研究小組在兒童人群中使用VNS治療癲癇性腦病的嘗試中，發(fā)現(xiàn)了一些偶然但有益的“副作用”。該團(tuán)隊(duì)在植入VNS后對(duì)患者進(jìn)行了兩年的隨訪，雖然部分患者的癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間或發(fā)作頻率沒(méi)有顯著改善，但這些患者的行為、注意力和情感方面都有了明顯的改善。
隨后，Morris等人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性試點(diǎn)研究，評(píng)估癲癇患者接受VNS治療癲癇發(fā)作后認(rèn)知和生活質(zhì)量變化。研究結(jié)果表明，生活質(zhì)量和幸福感在幾個(gè)不同的指標(biāo)((QOLIE-31,SF-36, WPSI)上均有改善，另外在注意力、情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知/社會(huì)功能等方面也有顯著的改善。諸如此類(lèi)的研究進(jìn)一步證實(shí)了VNS對(duì)情緒和健康的影響。
同一時(shí)期的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥聯(lián)合VNS治療相較于單獨(dú)使用抗癲癇藥物的患者， 3個(gè)月時(shí)抑郁情緒得到顯著改善，并且在6個(gè)月的隨訪中持續(xù)，且與癲癇發(fā)作的控制效果無(wú)關(guān)。
02?FDA批準(zhǔn)VNS治療抑郁癥的歷程
2.1VNS治療抑郁癥的早期前瞻性研究
21世紀(jì)初，VNS被作為治療重度抑郁發(fā)作的一種療法進(jìn)行了研究，這項(xiàng)四個(gè)中心的前瞻性研究中，納入了30名重度抑郁或抑郁發(fā)作期的雙相情感障礙患者，這些患者都經(jīng)歷了多次藥物治療失敗。植入VNS后，術(shù)后2周開(kāi)啟刺激，持續(xù)刺激10周。在此期間受試者可服用標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁藥物，但要求藥物和劑量在基線和12周試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)保持一致。研究結(jié)果顯示抑郁評(píng)分下降，緩解率為40%（基線漢密爾頓抑郁量表(HDRS)總評(píng)分至少降低50%），然而該研究受到樣本量小和沒(méi)有對(duì)照組的限制，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與VNS療效顯著相關(guān)的因素。有趣的是，該研究表明，對(duì)先前的電休克治療(ECT)無(wú)反應(yīng)可能是對(duì)VNS無(wú)反應(yīng)的一個(gè)可能預(yù)測(cè)因素。
在上述研究的擴(kuò)展中，另外30例難治性抑郁癥患者被納入一項(xiàng)開(kāi)放性試點(diǎn)研究，以分析VNS對(duì)難治性抑郁癥患者的療效、副作用和臨床預(yù)測(cè)因素。3個(gè)月隨訪研究結(jié)果表明，緩解率為30.5%。治療失敗的抗抑郁藥物數(shù)量越多與VNS的陽(yáng)性結(jié)果相關(guān)。隨后研究者對(duì)這30名患者又進(jìn)行了額外9個(gè)月的隨訪，91%在3個(gè)月有效率的患者在12個(gè)月時(shí)持續(xù)有效，緩解率顯著提高（3名在3個(gè)月治療無(wú)效的患者在12個(gè)月時(shí)變?yōu)橛行ВＱ芯空哌M(jìn)一步進(jìn)行了24個(gè)月的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)療效主要出現(xiàn)在VNS治療的前三個(gè)月，在12個(gè)月時(shí)有效率進(jìn)一步提高，緩解率在12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)無(wú)顯著差異。
2.2 VNS治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照研究
2005年開(kāi)始了VNS治療難治性抑郁的第一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共有235名非精神病性重度抑郁癥或非精神病性抑郁期雙相障礙患者參加了這項(xiàng)試驗(yàn)，對(duì)10周的VNS治療和假治療進(jìn)行了比較。主要的入組標(biāo)準(zhǔn)是在基線時(shí)至少有兩到六種藥物治療失敗。VNS被證明是安全的，耐受性良好，但沒(méi)有觀察到VNS輔助治療難治性抑郁癥的短期療效。其可能原因是該研究的刺激幅度不足，本試驗(yàn)的刺激幅度限制在1mA，而癲癇患者使用的刺激幅度最高可達(dá)3mA。該研究表明，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的VNS治療(超過(guò)3個(gè)月)來(lái)評(píng)估抗抑郁的療效。
使用VNS治療難治性抑郁癥可能有長(zhǎng)期累積的益處，而這些益處在急性VNS時(shí)可能不會(huì)被注意到，歐洲的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究驗(yàn)證了這一點(diǎn)。該研究的74名患者，有效率從3個(gè)月的37%增加到12個(gè)月的53%，緩解率從3個(gè)月的17%增加到12個(gè)月的33%。VNS的時(shí)間累積效應(yīng)及其改善情緒效果越來(lái)越明顯，且結(jié)果具有重復(fù)性。
2017年，Aaronson等人發(fā)表了一項(xiàng)在VNS治療抑郁癥史上具有開(kāi)創(chuàng)性的研究。這項(xiàng)為期5年的研究是一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、觀察性試驗(yàn)，包括795名患者。這些患者經(jīng)歷了至少兩年的嚴(yán)重抑郁發(fā)作(單極或雙相抑郁癥)，或有3次或3次以上的抑郁發(fā)作(包括當(dāng)前的發(fā)作)，以及四次或四次以上的抑郁癥治療(包括電休克療法)失敗的患者。本研究中VNS組的臨床效果優(yōu)于常規(guī)治療組，5年累計(jì)緩解率(67.6% VS 40.9%)和首次累計(jì)緩解率（43.3% VS 25.7%）顯著提高。
目前正在進(jìn)行一項(xiàng)使用VNS治療抑郁癥的研究工作，計(jì)劃招募6800名患者(NCT03887715)。本研究與美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)(Medicare)聯(lián)合進(jìn)行，希望確定VNS治療TRD的療效和成本效益。在該研究的盲法部分，患者被隨機(jī)分配到VNS假刺激或真刺激，隨后對(duì)照組將在開(kāi)放標(biāo)簽階段接受真實(shí)VNS治療。不過(guò)，與2005年FDA批準(zhǔn)的最初試驗(yàn)相比，這次試驗(yàn)將有幾個(gè)不同之處。該研究的盲法部分將持續(xù)52周(最初試驗(yàn)為10周)，并允許最高刺激量為3mA(之前FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)為1mA)。
03?VNS治療抑郁癥的國(guó)內(nèi)臨床研究
2022年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院發(fā)表了一項(xiàng)探索性研究，納入5例TRD患者進(jìn)行VNS（瑞神安醫(yī)療，VNS201)治療。綜合既往研究方案，初始刺激幅度為 0.25 mA，刺激時(shí)間為15～30 s，間歇5min，頻率30Hz，脈寬250μs。依據(jù)患者的療效和耐受程度分次調(diào)整刺激幅度，直至達(dá)到患者最大耐受或取得滿(mǎn)意療效（均未超過(guò) 1.75 mA），其他刺激參數(shù)保持不變。5例患者在術(shù)后 1個(gè)月左右均開(kāi)始出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)，治療開(kāi)始后 6個(gè)月，4例患者達(dá)到治療有效（HAMD-17減分率≥ 50%），2例患者達(dá)到臨床緩解（HAMD-17≤ 7分）。5例患者均未出現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)或材料相關(guān)并發(fā)癥，聲音嘶啞、氣短、喉嚨異物感均為一過(guò)性。
04?VNS治療抑郁癥的進(jìn)一步發(fā)展和完善
在2005年至2017年期間，共發(fā)表了3000余篇VNS治療癲癇或抑郁癥治療臨床前和臨床相關(guān)論文，促使對(duì)VNS治療抑郁癥的參數(shù)和作用機(jī)制問(wèn)題都有了更深的理解。
2013年發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以評(píng)估VNS刺激參數(shù)對(duì)治療抑郁癥療效的影響。在這項(xiàng)研究中，所有的331名患者至少有四次抗抑郁藥物治療失敗，而97%的患者至少有六次抗抑郁藥物治療失敗?；颊弑环殖扇M:低劑量、中劑量和高劑量，三組的頻率和占空比保持一致。中、高劑量組脈沖寬度為250 μs，低劑量組脈沖寬度為125 μsc。低劑量組電流為0.25 mA，中劑量組為1.0 mA，高劑量組為1.5 mA。這項(xiàng)研究持續(xù)了50周，其中對(duì)照期持續(xù)了22周，對(duì)照期結(jié)束后可以根據(jù)需要增加輸出電流。研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)照期結(jié)束時(shí)，這三組患者的抑郁癥狀都有顯著改善。在50周治療結(jié)束時(shí)，中、高劑量組的改善效果更好。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)很有趣——即使低劑量組也有顯著的抗抑郁作用。因此使用低劑量的VNS作為一種假治療的對(duì)照組可能不可行，因?yàn)榧词沟蛣┝康腣NS也提供了實(shí)質(zhì)性的抗抑郁作用。
2013年另一項(xiàng)對(duì)meta分析，比較了VNS與常規(guī)治療(TAU)配對(duì)與單獨(dú)TAU治療抑郁癥的效果。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，VNS和TAU聯(lián)合使用比單獨(dú)使用TAU具有一定的優(yōu)勢(shì)。另外，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，VNS的抗抑郁作用持續(xù)到24個(gè)月，且安全性良好。
05?VNS治療抑郁癥可能的作用機(jī)制
5.1功能性磁共振成像研究結(jié)果
功能性磁共振成像（fMRI）是研究VNS對(duì)大腦直接影響的一種很有前途的方法。2001年，Bohning等人研究了9名VNS治療難治性抑郁癥的患者的神經(jīng)生理效應(yīng)，在兩側(cè)的眶額和頂枕葉皮層、左側(cè)顳葉皮層、下丘腦和左側(cè)杏仁核中都發(fā)現(xiàn)了vns誘導(dǎo)的活動(dòng)。他們進(jìn)一步研究了VNS刺激頻率對(duì)大腦的影響，初步研究發(fā)現(xiàn)20 Hz的VNS增加了下丘腦和眶額皮質(zhì)的BOLD fMRI反應(yīng)，而在5hz時(shí)沒(méi)有大腦激活。VNS可能對(duì)大腦活動(dòng)有劑量依賴(lài)性的調(diào)節(jié)作用。
類(lèi)似的，Mu等人研究了VNS刺激脈寬對(duì)神經(jīng)生理反應(yīng)的影響。12名患有嚴(yán)重抑郁癥的成年人使用了三種不同的脈寬(130、250或500 μs)。在所有三個(gè)脈沖寬度下，左外側(cè)眶皮層的BOLD信號(hào)增加。250 μs和500 μs的全局激活均顯著大于130 μs的全局激活。數(shù)據(jù)還表明，與250 μs相比，500 μs的脈沖寬度不會(huì)產(chǎn)生更多的激活。
5.2 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像研究結(jié)果
研究表明，4周的VNS刺激與局部的腦血流（rCBF）變化相關(guān)。研究顯示，杏仁核和左海馬體在內(nèi)的幾個(gè)大腦區(qū)域都發(fā)現(xiàn)了rCBF的下降。左前額葉皮層rCBF增加。這些rCBF改變模式與使用選擇性5 -羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)的患者的rCBF結(jié)果具有共同特征。與抗抑郁藥物治療相比，VNS降低了右側(cè)丘腦的rCBF，而抗抑郁藥物治療與左側(cè)丘腦的rCBF減少或雙側(cè)丘腦的rCBF增加有關(guān)。但是VNS治療后rCBF的變化與電休克（ECT）治療后rCBF的變化不同，這意味著VNS可能有其特定的抗抑郁機(jī)制。
5.3 神經(jīng)可塑性
單胺類(lèi)物質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可能在抑郁癥的發(fā)展和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在大鼠研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VNS促使神經(jīng)遞質(zhì)(如去甲腎上腺素) 和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的整體上調(diào)，以及與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的基因表達(dá)增加相關(guān)。
一項(xiàng)關(guān)于VNS對(duì)難治性抑郁癥患者海馬體積影響的研究進(jìn)一步支持了這一證據(jù)。在對(duì)藥物和非藥物(如ECT)治療有反應(yīng)的患者中，已經(jīng)報(bào)道了海馬可塑性的增加。在本研究中，發(fā)現(xiàn)左右海馬體積增加，且與臨床反應(yīng)相一致。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了VNS和其他抗抑郁藥物治療的共同機(jī)制。
06?總結(jié)
盡管抗抑郁藥物的療效已十分確切，但臨床實(shí)踐中抑郁癥的治療仍面臨諸多難題和挑戰(zhàn)，有 20%~30%的抑郁癥患者經(jīng)抗抑郁藥規(guī)范治療后無(wú)效或效果不佳。VNS治療難治性抑郁癥相比現(xiàn)有的常規(guī)抗抑郁治療方案來(lái)說(shuō)，有著很多優(yōu)勢(shì)。除抗抑郁效果之外，其從根本上解決了抗抑郁藥物治療依從性的問(wèn)題，并且與其他物理治療不同，沒(méi)有有害的認(rèn)知影響。VNS的長(zhǎng)期治療作用相比電休克治療等較慢產(chǎn)生治療效果，但會(huì)獲得較穩(wěn)定的療效。但目前國(guó)內(nèi)在VNS治療抑郁癥方面的臨床實(shí)踐相對(duì)落后于歐美國(guó)家，尚有較大的空間進(jìn)行研究，為難治性抑郁癥患者的治療提供更多選擇。
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