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臨床證據(jù)：背根神經(jīng)節(jié)（DRG）刺激治療各種病因和位置的神經(jīng)性疼痛

在一些混合病因隊(duì)列中，脊髓背根神經(jīng)節(jié)刺激（DRG-SCS）已被證明是有效的，12個(gè)月內(nèi)緩解了背部手術(shù)失敗綜合征的神經(jīng)根性疼痛、下肢復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征和慢性術(shù)后疼痛。慢性疝修補(bǔ)術(shù)后腹股溝疼痛和足部疼痛的鎮(zhèn)痛效果也有報(bào)道，這表明除了廣泛的區(qū)域覆蓋外，DRG-SCS還能夠覆蓋皮下區(qū)域。此外，還介紹了涉及腰痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、截肢/阻滯性疼痛、幻肢疼痛、內(nèi)臟疼痛、體表痛和上肢疼痛患者的病例報(bào)告。迄今為止，由于缺乏針對(duì)性的感覺(jué)異常，難以治療的膝蓋復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征患者，是復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥隊(duì)列中的一小部分，也顯示出良好的早期臨床反應(yīng)。在術(shù)后膝關(guān)節(jié)疼痛患者中也有類似的結(jié)果報(bào)道。

在脊髓的DRG刺激中，疼痛-感覺(jué)異常重疊通常具有高度的精確度，例如，疼痛區(qū)域與感覺(jué)異常高度一致，幾乎沒(méi)有外來(lái)刺激。這可能是因?yàn)槟技送渡涞教弁磪^(qū)域的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元（PSN），并允許建立皮下感覺(jué)異常覆蓋范圍，而在SCS中，這一目標(biāo)可能需要復(fù)雜的導(dǎo)聯(lián)設(shè)計(jì)和編程。重要的是，DRG刺激感覺(jué)異常的分布隨著時(shí)間的推移而保持不變，并且在很大程度上與身體位置的變化無(wú)關(guān)。感覺(jué)異常的穩(wěn)定性可能是由于DRG位于椎間孔的骨包圍內(nèi)。這有助于將電極支撐在所需位置，并確保背根神經(jīng)節(jié)和電極在很大程度上不受高度活動(dòng)脊柱的彎曲或移動(dòng)的干擾。DRG周圍的腦脊液（CSF）層是刺激環(huán)境中的另一個(gè)相關(guān)因素；由于它非常薄，它作為電流匯來(lái)分散電場(chǎng)的潛在作用是有限的。因此，脊髓的DRG刺激可以在低振幅下實(shí)現(xiàn)，平均需要大約15%的背柱刺激系統(tǒng)的功率輸出。

背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的解剖學(xué)研究

椎間孔從椎管斜向尾端延伸，神經(jīng)根相對(duì)于脊髓幾乎成直角。背根穿過(guò)椎間孔，背根神經(jīng)節(jié)是當(dāng)背根離開脊柱時(shí)，封閉在硬膜囊內(nèi)的背根的擴(kuò)大。背根神經(jīng)節(jié)包含初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元（PSN），這些PSN是軀體排列的，具有混合的感覺(jué)功能。參與疼痛的背根神經(jīng)節(jié)PSN主要為C型和Aδ型。衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成一個(gè)相互連接的網(wǎng)絡(luò)，參與這些神經(jīng)元的代謝和功能支持。PSN是假單極的，每個(gè)PSN都有一個(gè)分叉的過(guò)程，可以向外延伸和向中央延伸。在背根神經(jīng)節(jié)的遠(yuǎn)端，PSN樹突聚結(jié)形成周圍神經(jīng)，其末端是觸覺(jué)和疼痛感覺(jué)傳導(dǎo)的部位。背根始于背根神經(jīng)節(jié)的中央，終止于脊髓的背角。PSN軸突促進(jìn)與脊髓灰質(zhì)神經(jīng)元的突觸通訊；然后，這些信號(hào)被二級(jí)和三級(jí)神經(jīng)元以及抑制性中間神經(jīng)元修改。

進(jìn)入背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的通道

針對(duì)背根神經(jīng)節(jié)的慢性疼痛治療干預(yù)包括經(jīng)胸膜注射局部麻醉藥和/或類固醇、背根進(jìn)入?yún)^(qū)損傷、背神經(jīng)根切斷術(shù)、神經(jīng)節(jié)切除術(shù)以及常規(guī)和脈沖射頻治療?？赏ㄟ^(guò)開放式手術(shù)或透視引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺到達(dá)背根神經(jīng)節(jié)。

電神經(jīng)刺激是DRG特定疼痛管理干預(yù)的新興選擇。在文獻(xiàn)中，神經(jīng)根刺激的電極放置通常采用類似的“outside-in”方法，例如骶骨內(nèi)放置神經(jīng)根電極治療膀胱排尿功能障礙，以及胸椎和腰椎部位治療神經(jīng)性疼痛。在嘗試通過(guò)椎管-硬膜外間隙（如“內(nèi)-外”入路）在胸部水平進(jìn)入背根神經(jīng)節(jié)時(shí)，由于涉及角度，程序復(fù)雜，需要逆行放置導(dǎo)聯(lián)和定制彎曲套管針。這在頸椎層面幾乎是不可能的，因?yàn)樽甸g隙較小。對(duì)于頸椎背根神經(jīng)節(jié)刺激，這些選擇被證明是不夠的，DRG的入路只能通過(guò)椎間孔外途徑實(shí)現(xiàn)，實(shí)際上被稱為PNS。

鑒于上述問(wèn)題，需要在DRG處更好地放置電極。使用新型DRG-SCS設(shè)備，DRG神經(jīng)刺激可以通過(guò)脊髓硬膜外腔順行經(jīng)皮穿刺的方式很容易實(shí)現(xiàn)，其方式類似于傳統(tǒng)SCS，并且可以由任何合格的術(shù)者實(shí)現(xiàn)。

背根神經(jīng)節(jié)（DRG）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

由于DRG通過(guò)背根與脊髓分離，并且其樹突延伸到外圍，因此脊髓神經(jīng)節(jié)已被明確納入周圍神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)描述中。然而，所有可用的證據(jù)以及作者的觀點(diǎn)都支持DRG實(shí)際上是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)組成部分的觀點(diǎn)。與脊髓一樣，DRG也在脊椎內(nèi)受到保護(hù)。DRG神經(jīng)元的突觸終末延伸到脊髓灰質(zhì)內(nèi)。DRG封閉在硬膜囊內(nèi)，盡管位于血腦屏障的唯一可滲透部位。胚胎學(xué)證據(jù)表明，DRG傷害性神經(jīng)元起源于神經(jīng)嵴的邊界細(xì)胞祖細(xì)胞系，其分化和遷移依賴于神經(jīng)管的分子信號(hào)。因此，DRG可被視為脊髓外側(cè)移位的灰質(zhì)。DRG中圍繞PSN的衛(wèi)星細(xì)胞與CNS星形膠質(zhì)細(xì)胞共享標(biāo)記物。PSN的橫斷軸突不能再生進(jìn)入脊髓，這與其他CNS神經(jīng)元相同，與周圍的感覺(jué)神經(jīng)結(jié)構(gòu)不同。

背根神經(jīng)節(jié)的電神經(jīng)刺激被稱為脊髓DRG刺激，因?yàn)樗cSCS程序相似。導(dǎo)線通過(guò)經(jīng)皮硬膜外順行入路放置在椎管外側(cè)隱窩。由于位于背根和腹根分叉的內(nèi)側(cè)，以及脊髓背根纖維的正向募集，因此，由此放置的脊髓電極的DRG刺激電場(chǎng)集中偏移。刺激這些結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的感覺(jué)異常也是支持DRG中樞結(jié)構(gòu)和功能的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。雖然可以在限定的區(qū)域進(jìn)行局部刺激，但脊髓的DRG刺激也可產(chǎn)生彌漫性感覺(jué)異常，接近皮節(jié)分布，類似于傳統(tǒng)的SCS。這與PNS產(chǎn)生的異常形成對(duì)比，后者是極其局灶性的，并且遵循神經(jīng)分布。因此脊髓的DRG刺激涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的募集，而PNS涉及電極放置在硬腦膜和椎體外側(cè)孔的處或遠(yuǎn)端，直到小根離開硬腦膜和外側(cè)椎孔的位置。

神經(jīng)性疼痛中背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的生理學(xué)

神經(jīng)病理性疼痛的疼痛是在沒(méi)有疼痛刺激的情況下感知的。發(fā)生外周病變后，立即產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在組織損傷部位，前列腺素、緩激肽和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等炎癥信號(hào)分子被釋放出來(lái)，導(dǎo)致傷害感受性游離終末梢超敏反應(yīng)。在DRG內(nèi)部，存在一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)，主要由免疫細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)，可顯著調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，通常廣泛分布在DRG中，增殖并包圍受損PSN的細(xì)胞體。尤其是巨噬細(xì)胞，滲透到PSN周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的覆蓋層，并將其包圍。一些PSN細(xì)胞在神經(jīng)損傷后死亡，因此免疫細(xì)胞可能會(huì)留下來(lái)清除碎片[78]。它們隨后產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子，在感覺(jué)傳入纖維中引發(fā)自發(fā)的重復(fù)動(dòng)作電位。衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞也發(fā)生增殖；這些細(xì)胞釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3，參與痛覺(jué)超敏癥的發(fā)展。在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生過(guò)程中，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素在轉(zhuǎn)錄水平上改變PSN的活性，從而通過(guò)改變其數(shù)量、分布和/或離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)和受體的比率來(lái)改變細(xì)胞的表型。DRG中離子可用性的變化，尤其是鉀，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。交感神經(jīng)纖維發(fā)芽并到達(dá)DRG PSNs；神經(jīng)連接的增加可能進(jìn)一步導(dǎo)致病理性疼痛。PSN也發(fā)生閾下振蕩。這可能是由于衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)上調(diào)間隙連接電耦合引起的交叉激活，或者是由于離子通道表達(dá)和活性的變化支持的細(xì)胞外基質(zhì)中離子濃度的變化而引起的敏感性。

在脊髓中，小膠質(zhì)細(xì)胞的大量募集和激活發(fā)生在受損PSN中央末端周圍的背角。這會(huì)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，并降低通常由GABA和甘氨酸介導(dǎo)的抑制活性。此外，一些抑制性中間神經(jīng)元經(jīng)歷凋亡細(xì)胞死亡，降低背角淺層的GABA水平。總之，這些變化可以導(dǎo)致PSN和脊髓背柱的激活依賴性可塑性。中樞敏化是AMPA和NMDA受體依賴性谷氨酸活性的累積時(shí)間總和的結(jié)果，可導(dǎo)致長(zhǎng)期甚至永久的變化。疼痛感覺(jué)系統(tǒng)周圍神經(jīng)損傷的電生理后果包括整體超興奮性和去抑制。在正常功能下，DRG可能對(duì)來(lái)自外圍的傳入感覺(jué)輸入有過(guò)濾作用；在神經(jīng)病理性疼痛條件下去除這種過(guò)濾器會(huì)在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的病理活動(dòng)。已經(jīng)證明，起始神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)的病理活動(dòng)起源于DRG本身。當(dāng)然，PSN是神經(jīng)病理性疼痛所有部位和過(guò)程的共同要素。由外周損傷引發(fā)的炎癥引起的DRG變化可能是慢性神經(jīng)病理性疼痛的原因。

脊髓背根神經(jīng)節(jié)刺激（DRG-SCS）的鎮(zhèn)痛機(jī)制

已經(jīng)證實(shí)，DRG神經(jīng)元活動(dòng)的凈增加會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛條件下的神經(jīng)變化。消融干預(yù)，如神經(jīng)節(jié)切除術(shù)和背根進(jìn)入?yún)^(qū)損傷，通過(guò)阻止過(guò)度興奮的外周活動(dòng)傳遞到脊髓和脊髓上部位來(lái)實(shí)現(xiàn)其效果。DRG神經(jīng)刺激可以通過(guò)積極減少脊髓的凈傷害性輸入來(lái)發(fā)揮類似的概念功能；體外實(shí)驗(yàn)證明，電場(chǎng)刺激可降低PSN活性。因此，刺激脊髓的DRG可能會(huì)恢復(fù)DRG的神經(jīng)過(guò)濾功能，而DRG在外周損傷時(shí)失去了神經(jīng)過(guò)濾功能。這可能會(huì)對(duì)所有下游神經(jīng)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，包括脊髓、脊髓內(nèi)神經(jīng)、交通支和腰交感神經(jīng)干。

門控制理論于1965年提出，其中大直徑感覺(jué)纖維的激活阻止了小直徑纖維中傷害性信號(hào)的傳輸；它被認(rèn)為是SCS的一種潛在作用機(jī)制，并得到了最近的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的支持。然而，門控理論可能不足以解釋脊髓DRG刺激機(jī)制。這是因?yàn)榧顾璧腄RG刺激在外周輸入到達(dá)脊髓之前使其正常化，這使得優(yōu)先募集參與神經(jīng)病變疾病個(gè)體表達(dá)的背纖維的挑戰(zhàn)變得毫無(wú)意義。隨著時(shí)間的推移，脊髓DRG刺激可能會(huì)逆轉(zhuǎn)中樞病理可塑性并降低中樞敏化。也有可能，如果在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展級(jí)聯(lián)早期啟動(dòng)，脊髓DRG刺激可以防止適應(yīng)性不良的塑性變化。